Tin sức khỏe tổng hợp » Các bệnh mãn tính

Những quan niệm năng lượng sinh học thần kinh trong ngăn ngừa và điều trị ung thư - Phần 1

Ung thư vẫn luôn là một bệnh lý có nhiều khó khăn trong dự phòng và điều trị dù đã có những cố gắng lớn trong nghiên cứu và điểu trị suốt 30 năm qua. Các nhà nghiên cứu đã cố gắng giải thích nguyên nhân ung thư thông qua phát hiện cơ chế tế bào hoặc do đột biến gien. Cho tới nay những cố gắng tìm tòi một quan niệm thống nhất về ung thư vẫn còn hạn chế. Chúng tôi đề xuất một quan niệm về nguyên nhân bệnh ung thư, dựa trên khái niệm về năng lượng sinh học thần kinh, mà cơ chế trung tâm là tính kích thích quá mức (hyperexcitability), thể hiện qua mức độ biểu hiện quá cao của các kênh ion đóng mở theo điện thế, các kên đóng mở nhờ phối tử (ligand) và các chất dẫn truyển thần kinh. Dựa trên quan điểm này, có thể hiểu biết tốt hơn nguyên nhân gây ung thư và xây dựng một chiến lược ngăn ngừa và điều trị ung thư hiệu quả hơn.

Mặc dầu đã có những tiến bộ trong việc tìm tòi, phát hiện sớm và điều trị ung thư trong 30 năm qua, nhưng bệnh ung thư vẫn là một thách thức cho những nghiên cứu y sinh học. Vấn đề dự phòng và điều trị ung thư đã trở thành một miếng đất màu mỡ cho những công trình nghiên cứu nhưng những liệu pháp được phát triển từ đó chỉ có tác dụng làm giảm chút ít về nguy cơ ung thư và làm tăng chút ít về tỉ lệ sống sót, trong khi những liệu pháp này lại quá đắt tiền và có nhiều tác dụng phụ quan trọng.

Việc nghiên cứu và phát triển những chiến lược điều trị bệnh ung thư và những bệnh có liên quan dựa chủ yếu vào mô hình đột biến gien. Những nghiên cứu các con đường dẫn đến sự phát sinh bệnh, việc phân tích các kiểu đột biến, các mức độ biểu hiện những phân tử hoạt động sinh học và điều hòa miễn dịch, tất cả nhằm cố gắng tìm hiểu tính phức tạp của ung thư, của vi môi, trường của ung thư, của quá trình sinh ung thư và di căn đều thất bại trong việc xây dựng một mô hình sinh bệnh thống nhất trong ung thư. Nhiều chất có tác dụng hủy diệt hay ức chế nhằm vào các tế bào đích, vào chu kỳ tế bào, vào các thụ thể của gien. Nhiều chất khác còn nhắm vào những con đường chuyển hóa, vào các hormon, vào quá trình tái nạp các tín hiệu, rồi vào sự tạo mạch, vào quá trình chết tế bào theo chương trình, đã được phát triển không ngừng trong nhiều năm qua để mong mỏi điều trị được ung thư. Phần lớn những nghiên cứu cơ bản này được thực hiện trên tế bào nuôi cấy hoặc trên súc vật thí nghiệm, nhưng đáng tiếc là chỉ mang lại những hiểu biết hạn chế về bệnh ung thư của người.

Một vi môi trường của khối u có đặc trưng là có những vùng thiếu oxy mạn tính kéo dài hoặc có mức độ thiếu oxy dao động không ổn định, có pH dịch ngoại bào thấp, và rất nhiều chất dinh dưỡng [1]. Một số nhà nghiên cứu có đưa ra ý kiến là các yếu tố kể trên đã làm tăng thêm xác suất xảy ra những đột biến gien ngẫu nhiên tự phát, qua đó góp phần vào sự phát triển của khối u.

Trong những công bố trước đây [3,4], chúng tôi đã đưa ra giả thuyết là hiện tượng tăng sinh của tế bào trong ung thư và những bệnh viêm mạn tính như hen có thể có nguyên nhân do tính kích thích quá mức của màng tế bào do stress, do nhu cầu cao về năng lượng dưới tác động của các độc tố kích thích nội sinh hay từ môi trường ngoài. Trạng thái kích thích quá mức của màng tế bào có thể là sự đáp ứng không hợp lý của tình trạng tế bào thiếu năng lượng, do khi đó tế bào lại phải tiêu thụ thêm nhiều ATP trong một cố gắng mà không có hiệu quả nhằm làm tăng hiệu số điện thế hai bên màng tế bào, hoặc nói khác đi là làm khuếch đại/ thay đổi khuynh độ (gradient) của ion chủ yếu. Điều này sẽ tạo ra một vòng xoắn cướp đi năng lượng của tế bào và rút cuộc sẽ dẫn tới viêm và khối u tân sinh [3]. Ở đây còn có nhiều quá trình thích nghi không hợp lý khác cùng xảy ra. Hiện tượng thiếu oxy và thiếu máu cục bộ là nguyên nhân thường gặp nhất gây tổn thương tế bào và thường đi kèm với giảm ATP và giảm những phân tử giàu năng lượng khác. Điều này thường là cơ chế cơ bản của tổn thương được khởi động do các tác nhân lý, hóa, sinh học và thường dẫn đến stress oxy hóa gốc tự do, sự peroxy hó màng tế bào, làm mất tính toàn vẹn về cấu trúc ion, giảm pH, tăng nhập canxi và nước vào tế bào và tăng xuất kali khỏi tế bào. Tuy nhiên chúng tôi tập trung vào hiện tượng kích thích quá mức, coi như một quá trình tiêu thụ năng lượng không hiệu quả và là mấu chốt trong quá trình sinh ung thư.

Những bằng chứng về cơ chế kích thích quá mức trong sự phát sinh và phát triển ung thư

Các kênh Natri đóng mở theo điện thế

Mặc dầu các kênh Na+ đóng mở theo điện thế (VGSC) và các kên K+ đóng mở theo điện thế (VGPC) liên quan đến “kích thích” và thúc đẩy sự dẫn truyền trong các tế bào thần kinh, nhưng những bằng chứng ngày càng nhiều cho thấy sự biểu hiện của chúng tại các mô “ không kích thích được” cũng vẫn tồn tại, ngay kể cả tại các tế bào biểu mô [5,6].

Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ là tại các tế bào ung thư của người hoặc động vật thì số lượng và chức năng các VGSA được tăng cao, nhiều khi đi cùng với sự hạ thấp số lượng và chức năng các VGPC. Những thay đổi này thường làm cho màng tế bào có tiềm năng dễ bị kích thích quá mức và trạng thái này liên quan đến khả năng dễ phát sinh ung thư, đến sự lan tỏa và di căn của ung thư tại tuyến tiền liệt [7-9], vú [10], phổi [11-13], ung thư hắc tố [14], ung thư đại tràng [15]. Mức độ biểu hiện của VGSC quá cao còn gặp trong u lymphô bào [16] và trong những trạng thái tiền ung thư ở dạ dày, ruột như loét dạ dày và viêm đại tràng [17, 18].

Các chất ức chế VGSC trong ung thư

Một số thuốc và hợp chất tự nhiên thể hiện tác dụng ức chế trạng thái kích thích thông qua tác dụng trên các kênh Na+ đóng mở theo điện thế. Các chất này cho thấy ngăn chặn được ung thư như artemisinin và dẫn chất [3, 19], phenytoin [20], tetrodotoxin [7, 21], các acid béo nhiều dây nối đôi omega 3 [22, 23] và kava-kava [3].

Glutamat và các thụ thể NMDA

Acid amin glutamat là chất dẫn truyền thần kinh chủ yếu và có tính kích thích. Đã xác định được một họ lớn các thụ thể chất dẫn truyền thần kinh glutamat, và chúng được phân loại thành họ hướng ion (ionotropic) hoặc họ hướng chuyển hóa (metabotropic). Họ thụ thể hướng ion lại chia làm 3 nhóm: nhóm thụ thể N-methyl-D-aspartat (NMDA), nhóm thụ thể alpha amino – 3 – hydroxy – 5 – methyl – 4 – isoxazole – propionic acid (AMPA), và nhóm thụ thể kainat.

Đã chứng minh rằng khi đưa glutamat trực tiếp vào hệ thần kinh trung ương có thể gây các cơn co giật do tác dụng kích thích (khử cực) trên màng tế bào thần kinh [24, 25]. Một số tác giả khác đã thông báo là glutamat có thể giết chết các nơrôn ở võng mạc và ở não, như vậy tác dụng kích thích thần kinh của glutamat có trách nhiệm trong tác dụng hủy tế bào [25]. Trong những thập niên gần đây, người tá đã chứng minh được rằng tác dụng kích thích gây độc của glutamat có thể gây thoái hóa nơrôn trong hoàn cảnh thiếu oxy và trong hầu hết các trạng thái có tổn thương cấp tính ở não như (đột quỵ, hạ glucose máu, động kinh và chấn thương đầu). Tác dụng kích thích gây độc của glutamat trong nhiều trường hợp còn liên kết với việc thu nhận Ca2+ hoặc huy động ion Ca2+ trong nội bào một cách không bình thường [26]. Có rất nhiều bằng chứng cho thấy sự truyền tín hiệu không bình thường do glutamat và/hoặc tác dụng kích thích gây độc của glutamat là có liên quan đến quá trình sinh bệnh của nhiều bệnh mạn tính ở hệ thần kinh trung ương, như các bệnh Parkinson, Alzheimer và xơ cứng rải rác [27, 28]. Mặc dầu việc truyền tín hiệu do glutamat đã từ lâu được cho là chỉ tồn tại ở hệ thần kinh trung ương, nhưng mới đây ngày càng có thêm bằng chứng là những tế bào không phải là tế bào thần kinh ở khắp cơ thể cũng có những thụ thể glutamat, trong đó có cả các tạo cốt bào và hủy cốt bào, các tế bào nhân khổng lồ (megalokaryocyte), các tế bào sừng, các tế bào tiểu đảo tụy, tế bào nụ vị giác, các tế bào ở phổi, gan, tim, thận và tuyến thượng thận [3, 29-32].

Các chất đối kháng NMDA và ung thư

Đã có những báo cáo cho thấy các chất đối kháng với glutamat tại các thụ thể glutamat NMDA và AMPA hoặc ở các phức hợp kênh ion đã làm hạn chế được sự phát triển ung thư ở người [33]. Chất dizoxilpin đối kháng với NMDA và chất GYK152466 đối kháng với AMPA đã hạn chế sự tăng sinh tế bào ung thư ở nhiều loại ung thư thần kinh hay ung thư không thuộc hệ thần kinh của người. Dizocilpin kéo dài được thời gian sống của chuột nhắt có ung thư phổi di căn và làm chậm sự phát triển của u nguyên bào thần kinh và sarcôm cơ vân ở chuột nhắt [32]. Các chất matrine và oxymatrin đối kháng với thụ thể glutamat đã chứng tỏ có tác dụng chống viêm và chống tăng sinh [3].

Tính chất chống tăng sinh của các chất đối kháng với glutamat là phụ thuộc vào canxi. Đã chứng minh là các kênh ion thụ thể glutamat ở những nơrôn phôi có tính thấm với canxi [34-36]. Canxi đóng vai trò quan trọng trong ung thư. Tính chất tăng sinh của ung thư tỉ lệ thuận với nồng độ canxi trong nội bào. Canxi kích thích sự phát triển khối u, điều hòa sự chuyển vận protein qua màng nhân tế bào và đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển, kéo dài và định hướng sợi trục, trong phân chia tế bào, di chuyển tế bào và trong khả năng sống sót [37-39]. Nhiều nhà nghiên cứu đã chú ý là các tế bào của khối u có điện thế thấp này đã tạo điều kiện cho canxi thâm nhập qua các kênh ion đóng mở nhờ thụ thể glutamat với tốc độ nhanh, và điều đó sẽ kích thích sự tăng sinh và khả năng di chuyển của tế bào ung thư [29]. Các khối u thần kinh đệm đã cho thấy có tác dụng phá hủy mạnh các tế bào thần kinh lân cận bằng cách sản sinh ra glutamat với nồng độ cao [30].

Trong những khối u ở mô thần kinh, như u thần kinh đệm, u nguyên bào thần kinh, có sự biểu hiện của thụ thể N-methyl-D- aspartat (NMDA), và điều này có vai trò trong sự tăng sinh tế bào. Sự biểu hiện quá mức của thụ thễ NMDA cũng thấy ở các tế bào ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, ung thư đại tràng. Mematin – chất đối khángvới thụ thể NMDA đã ức chế được sự phát triển các dòng tế bào ung thư in vitro, L-cystein sulfinic acid, một chất đồng vận với NMDA, lại kích thích được 30-75% sự tăng sinh của các dòng tế bào này [31].

Khi bị kích thích, thấy hệ NMDA tăng sinh nitric oxide thông qua cơ chế tăng xâm nhập Ca2+ vào trong tế bào, tăng nồng độ Ca2+ trong nội bào, gây kích thích các enzym nitric oxide và dẫn chất oxy hóa của nó là peroxynitrite [40-43].

Các chất kích thích NMDA là những chất gây ung thư

Formaldehyde, cocain, nhiều dung môi hữu cơ có tác dụng làm tăng nhạy cảm với NMDA và kích thích sự sản sinh glutamat [44-48]. Formadehyde đã được Tổ chức quốc tế nghiên cứu về ung thư và cơ quan bảo vệ mội trường Mỹ liệt vào loại chất gây ung thư cho người. Ở những người nghiện cocain thì nguy cơ phát triển ung thư tăng gấp đôi so với người bình thường [49], và sự tiếp xúc với các dung môi hữu cơ cũng gắn liền với nguy cơ cao ung thư [48].

Acetylcholine là chất dẫn truyền thần kinh có tính kích thích

Trên mô nuôi cấy, đã chứng minh được là sau một thời gian dài giảm hoạt tính của glutamat, có sự điều chỉnh tới mức cao các thụ thể của acetylcholine lúc bình thường vẫn là chất dẫn truyền thần kinh yếu, thì khi đó sẽ trở thành chất dẫn truyền thần kinh kích thích chủ yếu và giúp cho cân bằng kích thích/ ức chế được duy trì. Sự tăng tính kích thích trong dẫn truyền thần kinh do cân bằng acetylcholine trong lúc sự kích thích do glutamat bị giảm đi coi như biểu hiện một tác dụng linh hoạt của chức năng thần kinh trong việc điều hòa hoạt tính và múc hưng phấn của nơrôn khi không có cân bằng giữa glutamat/ GABA [50]. Sự tham gia của các thụ thể glutamat thuộc typ1 NMDA vào việc điều biến dòng chảy quá thừa chất acetylcholine và gluatamat khi thiếu oxy hoặc khi hạ glucose máu đã được nêu lên trong nhiều công trình khoa học. Trong khi thiếu hụt oxy và glucose, thì các thụ thể glutamat hướng ion thuộc typ NMDA thể hiện hai tác dụng sau: Tác dụng phản hồi dương tính trong việc điều biến lượng glutamat sản sinh ra, và tác dụng tham gia vào việc tăng dòng chảy quá thừa vào acetylcholine [51]. Glutamat không chỉ làm tăng sự giải phóng đồng thời với acetylcholine ở tận cùng dây thần kinh cholinegic, cho nên glutamat giải phóng ra có tác dụng phản hồi dương tính trong việc tiết ra acetylcholine [52, 53].

Acetylcholine và ung thư

Trong những nghiên cứu về rối loạn đường tiêu hóa, đã thấy khi ung thư thường cholinesterase (ChE) có hàm lượng thấp. Vì trong sự tăng sinh tế bào ung thư đại tràng ở người, cần phải có sự kích thích muscarinic, cho nên sự giảm hoạt độ ChE cộng với tăng lượng acetylcholine khả dụng trong khối u tân sinh ở đại tràng rất có thể làm tăng sự phát triển khối u [54].

Sự tăng acetylcholine và giảm ChE cũng góp phần vào sự phát triển khối u tân sinh các tế bào phổi [55]. Ngoài vai trò đã biết của các thụ thể acetylcholine (Ach R) trong cơ chế sinh nghiện ngập, nhiều bằng chứng cho thấy nicotine góp phần trực tiếp vào quá trình sinh ung thư phổi thông qua việc kích thích các thụ thể Ach ở những tế bào không thuộc hệ thần kinh.

Nicotine là chất chủ vận của thụ thể acetylcholine (Ach) và kích thích sự phát triển của ung thư phổi. Điều này gợi ý là nếu ung thư phổi tổng hợp được Ach thì Ach có thể là yếu tố tăng trưởng tự tác động cho ung thư phổi. Các tế bào có nguồn gốc ung thư phổi đã đóng góp những protein cần cho sự tổng hợp và dự trữ Ach không thuộc nguồn gốc thần kinh. Sự có mặt của một vòng tự tác động cholinergic trong ung thư phổi sẽ tạo cơ sở để hiểu về tác dụng của nicotine trong sự phát trei63n của ung thư phổi và có thể cung cấp những phương pháp điều trị mới về bệnh ung thư phổi [57]. Đã thấy các tế bào ung thư đại tràng biểu lộ được thụ thể acetylcholine muscarinic, mặc dầu vai trò chức năng còn chưa được biết rõ ràng [58].

Một chất khác cũng có tính chất tương tự, cấu trúc hóa học tương tự nicotine, đó là arecoline. Arecoline là alkaloid có trong quả cau lấy từ cây cau (Areca catechu). Trong phong tục nhiều nước châu Á có tục nhai trầu cau để có tác dụng kích thích hệ thần kinh trung ương. Arecoline là chất chủ vận của muscarinic và nguyên nhân chủ yếu cho các tác dụng cường giao cảm của chất này. Nhai cau đã được chứng minh là gây ra ung thư.


Các bài khác:
BÁC SĨ THÙY LINH
TƯ VẤN MIỄN PHÍ
090 670 5500
(Chỉ dùng duy nhất số này)

ĐẶT HÀNG - MUA HÀNG
(028) 6684 3862
0907 872 709
(T2-T6: 8h-17h
T7: 8h-12h)
khuyến mãi mua hàng online
FACEBOOK FANPAGE
TÌM KIẾM
Tìm nâng cao  
WEB LIÊN KẾT